Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
630523		Pankreas duktal adenokarsinomlarında kök hücre belirteci CD133 ve CXCR4/CXCL12 kompleksinin kötü prognoz ile ilişkisinin araştırılması / Investigation of the relationship between stem cell markers CD133 and CXCR4/CXCL12 complex and poor prognosis in Pancreatic Ductal Adenocarcinomas Yazar:ADILA Danışman: DOÇ. DR. ZÜHAL GÜCİN Yer Bilgisi: BEZM-İ ALEM VAKIF ÜNİVERSİTESİ / TIP FAKÜLTESİ / TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI Konu:Patoloji = Pathology Anahtar Kelime:Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Hepatopankreas = Hepatopancreas ; Kemokinler = Chemokines ; Neoplazm kök hücreleri = Neoplastic stem cells ; Pankreas = Pancreas ; Pankreas hastalıkları = Pancreatic diseases ; Pankreas kanalları = Pancreatic ducts ; Pankreas neoplazmları = Pancreatic neoplasms	Onaylandı Tıpta Uzmanlık Türkçe 2020 104 s.
Giriş ve Amaç: Ekzokrin pankreas duktal adenokarsinomu (PDAK) tüm pankreas malignitelerinin yaklaşık %90`nını oluşturmaktadır. PDAK yüksek mortalite oranına sahip olup 5 yıllık sağ kalım oranı %7`dir. 2030 yılına gelindiğinde, kansere bağlı ölümlerin ikinci nedeni haline gelmesi beklenmektedir. Bu agresif malignite için primer tedavi cerrahi rezeksiyondur. Ne yazık ki erken tanı oranının düşük olması nedeniyle hastaların sadece %10-20`si rezeke edilebilir durumdadır. Opere edilebilen olgularda bile 5 yıllık sağ kalım düşüktür. Bu kötü prognozun sebeplerinden biri de PDAK`un kemoterapiye yüksek direncidir. Kemoterapi direnci altında yatan nedenlerden biri kanser kök hücreleri (KKH) ve kemokinlerdir. KKH`leri; tümörün başlatılması, kendini yenileme kapasitesi, hızlı büyüme, tedaviye direnç, metastaz oluşumu ve adjuvan tedavinin tamamlanmasından sonra tümör nüksünden sorumlu kabul edilir. KKH, pankreas kanseri de dahil olmak üzere birçok malign tümörde bulunmuştur. Pankreas KKH`lerinde CD133 ekspresyonu tanımlanmıştır. Kemokinler çeşitli fizyolojik ve immün süreçleri düzenleyen ve aynı zamanda tümör hücrelerinin büyüme, proliferasyon ve metastazını da artıran bir grup sitokindir. Kemokinler yukarıda sözü edilen fonksiyonlarını hücre membranındaki kemokin reseptörlerine bağlanarak ve onları aktive ederek gösterirler. Kemokin reseptör tip 4 (CXCR4), kemokin ligand 12 için uygun reseptördür. CXCL12/CXCR4 kompleksi, tümör mikro çevresini oluşturan en belirgin kemokin moderatörlerinden biridir. CXCR4/CXCL12 kemokin kompleksinin, pankreas kanseri gelişiminde, invazyonunda, metastazında ve tedaviye direncinde önemli rol oynadığı belirlenmiştir. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Ocak 2012-Aralık 2019 tarihleri arasında Bezmiâlem Vakıf Üniversitesi Hastanesinde, radikal cerrahi ile tedavi edilen pankreas kanserli 80 olgu dahil edildi. Olgulara ait arşiv dosyaları incelendi. Olguların 56`sı erkek, 24`ü kadın olup yaş ortalaması 65,3 (38-84) idi. 80 olgu arasından 70 olguda tümör, pankreas başında ve geri kalan 10 olguda ise pankreasın gövde/kuyruk xii kısmında yerleşimli idi. Tüm olgular pankraes duktal adenokarsinom tanılıydı. Olgular 2017 AJCC 8. baskısına dayanarak iki gruba ayrıldı. I. grup lenf nodülü metastazı göstermeyen IA, IB ve IIA evresindeki 22 olgudan, II. grup lenf nodu metastazı mevcut olan IIB ve III evreli 58 olgudan oluşmakta idi. CXCR4, CXCL12 ve CD133 arasındaki korelasyon değerlendirilmesi için veriler İBM SPSS istatistik 22,0 paket program ile analiz edildi. Kategorik değişikliklerin dağılımına Ki-kare testi ile bakıldı. Tanımlayıcı istatistik olarak medyan (min-mak), frekans ve yüzde değerleri verildi. p <0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Olgulara ait immünhistokimya boyalı preparatlar ışık mikroskobunda incelendi. Her iki grupta CXCR4 ve CXCL12 ile tümör çevresi ve tümörden uzak pankreas stromasında; CD133 ile tümör çevresi ve tümörden uzak pankreas dokusunda boyanma saptanmadı. Tümör stromasında ve metastazlı lenf nodu stromasında CXCR4 ve CXCL12 antikoru ile sitoplazmik ve sitomembranöz boyanmaya sahip hücreler pozitif olarak tanımlandı. Tümör ve metastazlı lenf nodundaki tümör hücrelerinde CD133 ile sitomembranöz ve sitoplazmik boyanma varlığı da pozitif olarak kabul edildi. I. grupta 22 olguda tümör stromasında değerlendirilen CXCR4 ve CXCL12 %41 oranda birlikte ekspresyon gösterdi. Olguların %13,6`sında ise her üç biyobelirteç de (CXCR4, CXCL12, CD133) pozitif idi. CXCR4, CXCL12 ve CD133`ün tek başına eksprese olmadıkları gözlendi. Olguların %45,5`unda ise hiçbir boyanma izlenmedi. II. grupta 58 olguda değerlendirilen tümör stromasında ve tümörde %1,7 oranda CD133; %3,4 oranda CXCL12; %5,2 olguda CXCR4; %17 olguda CXCL12+CXCR4; %36,2 olguda CD133+CXCL12+CXCR4; %10,3 olguda CD133+CXCR4 ekspresyonu izlendi. Olguların %26,2`sinde hiçbir boyanma izlenmedi. I. ve II. grup karşılaştırıldığında CD133, CXCL12 ve CXCR4 biyobelirteçlerin tek başlarına eksprese olma durumlarında ve CD133/CXCR4 birlikte ekspresyonunda istatiksel olarak fark görülmedi. Ancak CXCL12/CXCR4 ve CD133/CXCL12/CXCR4 bir arada eksprese olmaları açısından iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptandı. xiii II. grupta metastazlı lenf nodlarında ve metastazlı lenf nodların stromasında %12 olguda CXCL12, %1,7 olguda CXCR4, %27,6 olguda CXCL12+CXCR4, %36,2 olguda CD133+CXCL12+CXCR4, %6,9 olguda CD133+CXCR4 ekspresyonu izlendi. %15,6 olguda hiçbir boyanma izlenmedi. II. grupta tümör ile metastazlı lenf nodu karşılaştırıldığında CD133 ve CXCL12`ün tek başına ekspresyonunda istatiksel olarak fark saptanmadı. Ancak CXCR4`un yalnız ekspresyonunda, CXCL12/CXCR4; CD133/CXCR4 ve CD133/CXCL12/CXCR4 bir arada ekspresyonlarında istatiksel olarak anlamlı farklılık bulundu. Sonuç: Bu bulgular CD133, CXCL12 ve CXCR4 ekseninin bir prognostik belirteç olabileceğini ve PDAK tedavisinde kombine tedaviler için yeni hedefler sağlayabileceğini düşündürmektedir.
Introduction and Purpose: Exocrine pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) accounts for approximately 90% of all pancreatic malignancies. PDAC has a high mortality rate and 5-year survival rate is 7%. It is expected to become the second cause of cancer-related deaths by 2030. The primary treatment for this aggressive malignancy is surgical resection. Unfortunately, due to the low early diagnosis rate, only 10-20% of patients are resectable. Even in operable cases, 5-year survival is low. One of the reasons for this poor prognosis is the high resistance of PDAC to chemotherapy. One of the underlying causes of chemotherapy resistance is cancer stem cells (CSC) and chemokines. The CSC`s are responsible for tumor recurrence after initiation of the tumor, rapid growth with self-regeneration capacity, resistance to treatment, formation of metastases and recurrence after adjuvant therapy. CSC has been found in many malignant tumors, including pancreatic cancer. CD133 expression has been identified in pancreatic CSCs. Chemokines are the cytokines that regulate various physiological and immune processes and also increase the growth, proliferation and metastasis of tumor cells. Chemokines display their above functions by binding to and activating chemokine receptors in the cell membrane. Chemokine receptor type 4 (CXCR4) is the suitable receptor for chemokine ligand 12. The CXCL12/CXCR4 complex is one of the most prominent chemokine moderators that make up the tumor microenvironment. The CXCR4/CXCL12 chemokine complex has been found to play an important role in pancreatic cancer development, invasion, metastasis and treatment resistance. Materials and Methods: 80 cases with pancreatic cancer treated with radical surgery at Bezmiâlem Vakıf University Hospital between January 2012 and December 2019 were included in the study. Archive files of the cases were examined. Of the cases, 56 were male and 24 were female, with an average age of 65.3 (38-84). Among the 80 cases, the tumor was located in the head of the pancreas, in 70 cases, and in the remaining 10 cases in the body/tail of the pancreas. All cases were diagnosed as xv pancreatic ductal adenocarcinoma. The cases were divided into two groups based on the 2017 AJCC 8th edition. Among the 22 cases in IA, IB and IIA stages that did not show metastasis of the first group lymph node. The II group consisted of 58 cases with stage IIB and III with lymph node metastasis. To evaluate the correlation between CXCR4, CXCL12 and CD133, the data were analyzed with İBM SPSS statistical 22.0 package program. The distribution of categorical changes was examined by Chi-square test. Median (min-mac), frequency and percentage values were given as descriptive statistics. p <0,05 was considered statistically significant. Results: Immunhistochemically stained preparations of the cases were examined under a light microscope. In both groups, no staining was detected with CXCR4 and CXCL12 in tumor adjacent and tumor-free pancreatic stroma; and with CD133 in tumor periphery and tumor-free pancreatic tissue. Cells with cytoplasmic and cytomembranous staining were identified as positive CXCR4 and CXCL12 antibody in tumor stroma and metastatic lymph node stroma. The presence of cytomembranous and cytoplasmic staining with CD133 in tumor cells in the lymph node with tumor and metastases was also considered positive. In the first group, CXCR4 and CXCL12, evaluated in the tumor stroma in 22 cases, showed co-expression in 41% of cases. In 13,6% of cases, all three biomarkers (CXCR4, CXCL12, CD133) were positive. It was observed that CXCR4, CXCL12 and CD133 were not expressed alone. No any staining was observed in 45,5% of cases. In the second group which tumor stroma and tumor evaluated in 58 cases; CD133 in 1,7%; CXCL12 in 3,4%; CXCR4 in 5,2%; CXCL12+CXCR4 in 17%; CD133+CXCL12+CXCR4 in 36,2% and CD133+CXCR4 in 10,3% of cases was expressed. No any staining was observed in 26,2% of cases. When two groups were compared, there was no statistically significant difference in CD133, CXCL12 and CXCR4 biomarkers expressing alone and in coexpression of CD133/CXCR4. However, there were statistically significant differences between the two groups in coexistence of CXCL12/CXCR4 and CD133/CXCL12/CXCR4. In the second group, CXCL12 in 12%, CXCR4 in 1,7%, CXCL12+CXCR4 in 27,6%, CD133+CXCL12+CXCR4 in 36,2%, CD133+CXCR4 in 6,9% of cases was xvi expressed in metastatic lymph nodes and stroma of the metastatic lymph node. No staining was observed in 15,6% of cases. When tumor and metastatic lymph node were compared in second group, there was no statistically significant difference in the expression of CD133 and CXCL12 alone. However, a statistically significant difference was found in expression CXCR4 alone and in co-expressions of CXCL12/CXCR4; CD133/CXCR4; and CD133/CXCL12/CXCR4. Conclusion: These findings suggest that the CD133, CXCL12 and CXCR4 axis may be a prognostic marker and may provide new targets for combined therapies in PDAC treatment.