Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
582758		Discovering regulatory non-coding RNA interactions / Düzenleyici kodlanmayan RNA etkileşimlerinin keşfi Yazar:GÜLDEN OLGUN Danışman: YRD. DOÇ. DR. ABDULLAH ERCÜMENT ÇİÇEK ; YRD. DOÇ. DR. ÖZNUR TAŞTAN OKAN Yer Bilgisi: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi / Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü / Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı Konu:Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol = Computer Engineering and Computer Science and Control Dizin:	Onaylandı Doktora İngilizce 2019 157 s.
Ökaryotik transkriptomların büyük çoğunluğu, proteinlere çevrilmeyen kodlayıcı olmayan RNA'ları (ncRNA'lar) içerir. NcRNA'ların fonksiyonel rolleri hakkında biriken bilgilere rağmen, ncRNA'ların üstlenebileceği tüm moleküler fonksiyon spektrumunu ve bunları nasıl başarabileceklerini anlamaktan hala uzağız. Bu tez çalışmasında ncRNA'lar arasındaki etkileşimleri keşfetmek için hesaplamalı yöntemler ve bu etkileşimleri fonksiyonel olarak analiz etmek için araçlar geliştiriyoruz. Tezin ilk bölümünde, kodlayıcı olmayan uzun RNA (lncRNA) aracılı sünger etkileşimlerini keşfetmek için bütüncül bir yaklaşım sunuyoruz. LncRNA'lar, mikroRNA'lara (miRNA'lara) el koyarak mRNA'ların ekspresyon seviyelerini dolaylı olarak düzenleyebilirler ve miRNA süngeri gibi davranabilirler. Hasta gen ekspresyon profillerinde kısmi korelasyon analizi veçekirdek bağımsızlık testleri yapıyoruz ve miRNA hedef bilgisi ile aday etkileşimlerini daha da geliştiriyoruz. Bu yaklaşımı meme kanseri alt tiplerine özgü sünger etkileşimlerini bulmak için kullanıyoruz. Birden fazla alt tipte ortak süngerleri bulmamıza rağmen, yüksek prognostik potansiyeli olan farklı alt tip-spesifik etkileşimler olduğunu da görüyoruz. İkincisi, sinerjik olarak etkili miRNAçiftlerini tanımlamak için bir yöntem geliştiriyoruz. Bu çiftler ayrı ayrı hareket ettiklerinde hedef mRNA üzerinde zayıf bir baskıya sahiptirler veya hiç baskı yapmazlar, ancak birlikte olduklarında hedef gen ifadelerinin kuvvetli bir şekilde baskılanmasına neden olurlar. Parametrik olmayançekirdek bazlı etkileşim testleri kullanarak RNA üçüzlerinin kombinasyonlarını test ediyoruz. Test edilecek üçüzleri oluştururken, miRNA'lar ve mRNA arasındaki hedef tahminleri göz önünde bulunduruyoruz. Yaklaşımımızı böbrek tümör örneklerine uygularız. Keşfedilen üçlülerin, aralarındaki fonksiyonel bir ilişki veya böbrek tümörleriyle olan ilgileri hakkındaçeşitli biyolojik kanıtlar vardır. Tezin üçüncü bölümünde, biyolojik işlemlerde kritik düzenleyici roller oynadıkları halde hala pekçoğunun fonksiyonel özellikleri bilinmeyen kodlayıcı olmayan RNA'ların fonksiyonel zenginleştirme analizine odaklandık. Bu problem, ilginç bir ncRNA setinin fonksiyonel bir bağlamda analiz edilmesi gerektiğinde bir meydan okuma sunar. Biz de bu amaçla, belirli bir ncRNA kümesi için gen yakınlığına bağlı zenginleştirme analizi yapan bir yöntem geliştiriyoruz. Zenginleştirme, girilen ncRNA'lara yakın olan mRNA genlerinin fonksiyonel açıklamaları kullanılarak gerçekleştirilir. Bu yöntemin ilginç ncRNA'ların bir listesinin işlevsel önemine dair bir içgörü kazanmada nasıl kullanılabileceğini göstermek için, kanser ve psikiyatrik bozuklukların veri setleri hakkında farklı biyolojik sorular ele alıyoruz. Ayrıca, 28 farklı tipteki kanseri, bozulan ve değiştirilmiş lncRNA ekspresyonuna bağlı moleküler işlemler açısından analiz ediyoruz. Burada geliştirilen yöntemlerin, ncRNA'ların fonksiyonel rollerini aydınlatmaya yardımcı olacağını ve ncRNA'lara dayanan tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olacağını umuyoruz.
The vast majority of eukaryotic transcriptomes comprise noncoding RNAs (ncRNAs) which are not translated into proteins. Despite the accumulating evidence on the functional roles of ncRNAs, we are still far from understanding the whole spectrum of molecular functions ncRNAs can undertake and how they accomplish them. In this thesis we develop computational methods for discovering interactions among ncRNAs and tools to analyze them functionally. In the first part of the thesis, we present an integrative approach to discover long non-coding RNA (lncRNA) mediated sponge interactions where lncRNAs can indirectly regulate mRNAs expression levels by sequestering microRNAs (miRNAs), and act as sponges. We conduct partial correlation analysis and kernel independence tests on patient gene expression profiles and further refine the candidate interactions with miRNA target information. We use this approach to find sponge interactions specific to breast-cancer subtypes. We find that although there are sponges common to multiple subtypes, there are also distinct subtype-specific interactions with high prognostic potential. Secondly, we develop a method to identify synergistically acting miRNA pairs. These pairs have weak or no repression on the target mRNA when they act individually, but when together they induce strong repression of their target gene expression. We test the combinations of RNA triplets using non-parametric kernel-based interaction tests. In forming the triplets to test, we consider target predictions between the miRNAs and mRNA. We apply our approach on kidney tumor samples. The discovered triplets have several lines of biological evidence on a functional association among them or their relevance to kidney tumors. In the third part of the thesis, we focus on functional enrichment analysis of noncoding RNAs while some non-coding RNAs (ncRNAs) have been found to play critical regulatory roles in biological processes, most remain functionally uncharacterized. This presents a challenge whenever an interesting set of ncRNAs set needs to be analyzed in a functional context. We develop a method that performs cis enrichment analysis for a given set of ncRNAs. Enrichment is carried out by using the functional annotations of the coding genes located proximally to the input ncRNAs. To demonstrate how this method could be used to gain insight into the functional importance of a list of interesting ncRNAs, we tackle different biological questions on datasets of cancer and psychiatric disorders. Particularly, we also analyze 28 different types of cancers in terms of molecular process perturbed and linked to altered lncRNA expression. We hope that the methods developed herein will help elucidate functional roles of ncRNAs and aid the development of therapies based on ncRNAs.