Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
305106		Polymorphisms of epoxide hydrolase genes and ischemic stroke risk in Turkish population / Epoksid hidrolaz gen polimorfizmleri ve Türk populasyonunda iskemik inme riski Yazar:YAĞMUR MİÇOOĞULLARI Danışman: DR. BİRSEN CAN DEMİRDÖĞEN ; PROF. DR. ORHAN ADALI Yer Bilgisi: Orta Doğu Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Bölümü Konu:Biyoloji = Biology Dizin:	Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2011 166 s.
İnme beyine yetersiz kan akışından kaynaklanan bir ya da daha fazla vücutfonksiyonunun kaybıyla tanımlanan nörolojik bir hastalıktır. Çoğu vaka beyindeaterosiklerotik plaktan kaynaklanan kan pıhtılarının oluşmasıyla gelişir ve budurum iskemik inme olarak adlandırılır. Damar yapısı ve vasküler tonus hastalığıngelişmesinde önemli rol oynayan faktörlerdir. Çözünebilir epoksid hidrolazenzimi araşidonik asitten üretilen epoksiekosatrienoik asitlerin dönüşümünügerçekleştirmektedir. Epoksiekosatrienoik asitler vasküler tonus ve serbral kanakışını düzenlemede etkili olan potansiyel vazodilatörlerdir. Mikrozomal epoksidhidrolaz enzimi ise faz I enzimi olup, çeşitli zenobiyotik epoksid substratlarının vepolisikik aromatik hidrokarbonların daha polar diol metabolitlere dönüşümünügerçekleştirir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar polisiklik aromatikhidrokarbon ve heterosiklik aminler içeren sigara dumanının aterosiklerotiklezyon oluşumunu doğrudan arttırdığını göstermiştir. Bu çalışmanın esas amacıTürk populasyonunda EPHX2 geni üzerindeki Arg287Gln tek nükleotidpolimorfizmi ile EPHX1 geni üzerindeki Tyr113His ve His139Arg tek nükleotidpolimorfizmlerinin iskemik inme üzerindeki etkilerinin araştırılmasıdır.Çalışma grubu 237 iskemik inme hastası ve 120 kontrolden oluşturulmuştur ve bugrubun kanları toplanılarak PCR-RFLP tekniği ile genotip tayini yapılmıştır.Mutant alel frekansı istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte EPHX2 geniüzerinde bulunan Arg287Gln polimorfizmi (A) için hastalarda 0.084, kontrollerde0.092 olarak bulunmuştur. Mutant alel frekansları EPHX1 geni üzerinde bulunanTyr113His polimorfizmi (C) için hastalarda 0.274, kontrollerde 0.308, His139Argpolimorfizmi (G) için hastalarda 0.175 ve kontrollerde 0.192 olarak bulunmuştur.Vasküler risk faktörlerinin etkisini araştırmak için yapılan alt grup analizlerindesigara kullanımı, diyabet, obezite ve yüksek tansyonun istatistiksel olarak anlamlıbir biçimde inme riskini arttırdığı bulunmuştur. Daha detaylandırılmış istatistikselanalizler yüksek tansiyonun Tyr113His ve His139Arg polimorfizmleri yabanılgenotip gruplarında (sırasıyla TT ve AA) ve Arg287Gln polimorfizmi heterozigotve mutant homozigot genotip grubunda (GA+AA) iskemik inme riskini arttırdığısonucunu göstermiştir (Eşitsizlik oranı sırasıyla 3.21, 3.15 ve 4.69). Sigarakullanımına bağlı iskemik inme riskinde Arg287Gln (GA+AA) heterozigot vemutant homozigot genotip grubunda 12 kata yakın, His139Arg risksiz genotipgrubunda (AA) ise 5 kata yakın artış gözlenmiştir. Diyabetin genotipdağılımından bağımsız olarak iskemik inme riskini ikiye katladığı bulunmuştur.Lojistik regresyon analizi ile vasküler faktörler, lipit parametreleri ve gentiplerinhastalık riski üzerine etkileri araştırılmıştır. Bu değerlendirmede çalışma grubundadüşük dansiteli lipoprotein kolesterolün, sigara kullanımının ve yüksek tansiyonunanlamlı risk faktörleri olduğu sonucuna varılırken, yüksek dansiteli lipoproteinkolesterolün hastalığa karşı koruyu etki gösterdiği tespit edilmiştir.Bu çalışma sonucunda, EPHX1 geni üzerindeki Tyr113His ve His139Arg teknükleotid polimorfizmlerinin iskemik inme üzerindeki etkileri ilk defaaraştırılmıştır ve literatürde buna benzer bir çalışmaya rastlanmamıştır. Aynıçalışma içerisinde, Türk populasyonunda EPHX2 geni üzerindeki Arg287Gln teknükleotid polimorfizminin iskemik inme riski ile olan bağlantısı ilk defaincelenmiştir.
Stroke is characterized with loss of one or more functions of the body resulted byinadequate blood supply to the brain. Most of the cases result from a blood clotforms on an atherosclerotic plaque in the brain which is called as ischemic stroke.Structure of the arteries and vascular tone are listed in major determinants in thedevelopment of the disorder. Soluble epoxide hydrolase (sEH, EPHX2) catalyzesconversion of epoxyeicosatrienoic acids to inactive diol metabolites. EETs arepotent vasodilators that participate in the regulation of vascular tone and cerebralblood flow. Microsomal epoxide hydrolase (mEH, EPHX1) is a critical phase Ienzyme that catalyzes the conversion of various xenobiotic epoxide substrates andpolycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs). Animal studies show that tobaccosmoke mutagens such as PAHs and heterocyclic amines directly increase thedevelopment of atherosclerotic lesions. The main purpose of this study isevaluation of effect of Arg287Gln single nucleotide polymorphism of EPHX2gene and Tyr113His and His139Arg single nucleotide polymorphisms of EPHX1gene as a risk factor for ischemic stroke in Turkish population.Blood samples of 237 ischemic stroke patients and 120 controls were collectedand all polymorphisms were determined by PCR-RFLP method. Mutant allelefrequencies in terms of Arg287Gln polymorphism of EPHX2 gene (A) were foundas 0.08 for patient group and 0.09 for controls. Tyr113His polymorphism ofEPHX1 gene (C) were found as 0.27 for patient group and 0.31 for controls when,His139Arg polymorphism of EPHX1 gene (G) were 0.820 and 0.814 for patientand control groups, respectively. The differences between mutant allelefrequencies of patients and controls were not found to be statistically significant.Subgroup analysis was used to investigate the effects of conventional vascularfactors according to the genotypes in the stroke susceptibility. Smoking, diabetes,obesity and hypertension were found to significantly increase the risk of havingstroke. More detailed analysis on these factors with respect to genotypes showedthat the risk of hypertensive individuals having ischemic stroke was higher in wildtype homozygous genotype groups of Tyr113His (TT) and His139Arg (AA)polymorphisms and heterozygous and mutant homozygous genotypes ofArg287Gln (GA+AA) polymorphism than their counterparts (OR= 3.21, 3.15 and4.69, respectively). Smoker people within the heterozygous and mutanthomozygous genotypes group of Arg287His (GA+AA) polymorphism and wildtype homozygous group of His139Arg (AA) polymorphism were found to bemore susceptible to have stroke (OR= 11.81 and 4.78 respectively). Finally,diabetes mellitus was found to double the risk of having stroke regardless of thegenetic background.Logistic regression analyses were used to ascertain the effects of vascular factors,lipid parameters and genotypes in the stroke susceptibility. LDL-cholesterol(OR=1.46; 95%CI, 1.12-1.89, P=0.00), smoking (OR=3.46; 95%CI, 1.66-7.21,P=0.00) and hypertension (OR=3.19; 95%CI, 1.92-5.30, P=0.00) were found to besignificant risk factors for ischemic stroke, whereas HDL (OR=0.27; 95%CI,0.12-0.65, P=0.02) was found to be a protective factor in general population.In this study, the relation of Tyr113His and His139Arg polymorphisms of EPHX1gene and risk of ischemic stroke is investigated for the first time in literaturewhile, Arg287Gln polymorphism and ischemic stroke risk in Turkish populationwas studied for the first time