Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
338918		Elucidating the role of foxo transcription factors on lithium induced growth arrest in hepatocellular carcinoma cells / Foxo transkripsiyon fartörlerinin lityumun indüklediği karaciğer kanser hücrelerindeki bölünme durmasındaki rolünün saptanması Yazar:ESRA ŞEKERCİ Danışman: YRD. DOÇ. DR. NECLA BİRGÜL İYİSON Yer Bilgisi: Boğaziçi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı Konu:Biyoloji = Biology Dizin:	Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2013 76 s.
Lityum tuzu uzun bir süredir tedavi amaçlı kullanılmasına rağmen, cancer gelişim-indeki rolü ancak son zamanlarda fark edilmiştir.Hepatosellüler kar¬sinom hücreleri de dahil olmak üzere farklı hücre hatları üzerinde spesifik olarak hücre¬leri G2/M fazında durdurarak hücre büyümesini inhibe ettiği görülmüştür. Şimdiye ka¬dar lityumun etkilediği bazı enzimler bulunmuş fakat bunların lityumun indüklediği hücre duraksamasında herhangi bir rolü keşfedilmemiştir.Bu proje kapsamında, lityumun hücre döngüsünde duraksamaya neden olduğu hepatoselüler karsinom hücrelerinde FOXO transkripsiyon faktörlerinin rolünü ortaya koymak amaçlanmıştır. Bu projede, lityum ile muamele edilen karaciğer kanser hüc-relerinde FOXO transkripsiyon aktivitesininanlamlı bir şekilde arttığı tespit edilmiştir. Li-tyumun FOXO?yu hangi mekanizmayla etkilediğine dair araştırmalar yapılmış ve FOXO üzerinde pozitif bir regulasyona sahip olan MST aktivitesinde lityuma bağlı bir artış gözlenmiştir. Bu MST aktivitesindeki artış, lityumun varlığındaki FOXO?nun hücre döngüsü duraksamasındaki olası rolünün MST aracılığıyla olabileceğini ortaya koymaktadır. Daha sonra lityumun tetiklediği büyüme durmasında FOXO ve MST proteinlerine bağımlılığını belirlemek için, istikrarlı bir şekilde FOXO ve MST proteinlerini sentezleyen hücreler oluşturulmuş ve yapılan çeşitli deneylerle, lityumun MST aktivasyonunu tetiklediği ve MST?nin de GADD45a?nın ifadesini doğrudan FOXO aracılığıyla ya da dolaylı olarak arttırabileceği bulunmuştur. Aynı zamanda, MST?nin FOXO ve GADD45a üzerindeki rolünü MST?nin kinaz aktivitesinden bağımsız olduğu gözlenmiştir.Bu çalışmada elde edilen deneysel veriler ve bulgular, hepatosellüler karsi¬nom hücrelerindeki lityum kaynaklı hücre döngüsü duraksamasının moleküler mekanizmasını aydınlatma potansiyeline sahiptir.Lityumtetiklediği hücre duraksamasının moleküler mekanizmaların aydınlatılması karaciğer tümörlerinin teda¬visi için yeni bakış açıları sağlayabilir.
Lithium is one of the most effective drugs for the treatment of bipolar disorder for years. Many studies have shown that lithium has neuroprotective effect and has aca¬pacity to inhibit cell proliferation. Specifically, it can inhibit cell growth by inducing G2/M arrest in different cell lines including hepatocellular carcinoma cells. Up to now, many mammalian enzymes have been identified as a target of lithium; however, how lithium exerts these diverse effects is unclear. In this study, we aimed to elucidate the role FOXO transcription factors in lithium induced growth arrest in hepatocellular carci¬noma cells. The possible role of FOXO was observed by luciferase reporter assay and real time PCR. There was an increase in FOXO promoter activity along with an increase in lithium induced GADD45a expression. To test the possible molecular mechanisms for FOXO regulation, FOXO regu-latory kinases were analyzed by Western Blotting and an increase in MST activity was observed after lithium treatment. The increase in MST ac¬tivity after lithium treatment sug-gests probable mechanism that lithium can activate FOXO to induce cell cycle arrest with the help of MST. To determine the FOXO and MST dependency in lithium induced growth arrest, stably FOXO and MST ex¬pressed cells were generated. It was found that lithium induces MST activation and MST increases the GADD45a expression through FOXO or another way. It was also found that the role of MST in lithium actions could be independent of its kinase activity. The experimental data and findings obtained from this study possess the potential of unco¬vering the molecular mechanisms lithium induced cell cycle arrest in hepatocellular car¬cinoma cells. The exploration of molecular mechanisms in-volved in lithium mediated HCC growthinhibition may provide new insights for therapy of liver tumors.