Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
611412		Enriching protein-protein interaction networks with alternative conformations and accelerated filtering of dissimilar interfaces / Protein-protein etkileşim ağlarının alternatif konformasyonlarla zenginleştirilmesi ve farklı arayüzlerin hızlandırılmış filtrelemesi Yazar:FARIDEH HALAKOU Danışman: Prof. Dr. ATTİLA GÜRSOY ; Prof. Dr. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA Yer Bilgisi: Koç Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Bilgisayar Bilimleri ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı Konu:Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol = Computer Engineering and Computer Science and Control Dizin:	Onaylandı Doktora İngilizce 2020 144 s.
Yapısal protein-protein etkileşimi ağlarındaki yaygın uygulama, her protein için sadece bir spesifik konformasyonu araştırmaktır. Ancak, bu yöntem farklı protein etkileşimlerine, fonksiyonlarına ve aşağı akım sinyallerine yol açabilecek yapısal değişiklikleri ihmal ettiği için kapsamlı bir temsil değildir. Bu tezde, proteinlerin alternatif konformasyonlarını inceleyen yapısal protein etkileşim ağları için yeni bir gösterim önerilmiştir. Bu gösterim, proteinlerin tüm kullanılabilir yapılarını protein veri bankasından elde etmek için bir yöntem kullanır ve bunları sekanslarına ve yapısal benzerliklerine göre kümeler. Daha sonra, her proteinin alternatif konformasyonlarını araştırır. Meme kanseri, akciğer ve beyin metastazı alt ağları oluşturularak ve proteinlerin alternatif konformasyonları ile donatılarak büyük ölçekli bir çalışma yapıldı. Protein-protein etkileşim ağı analizleri, her alt ağda önemli roller oynayan yeni genler ve hücresel yolaklar gösterdi. Proteinlerin alternatif konformasyonlarını inceleyerek kenetlenme sonuçları kapsamı %54'ten %76'ya yükseldi. Ek olarak, konformasyonel değişikliklerin spesifik etkileşimler üzerindeki etkileri gösterildi. KPNB1'in yapısal değişiklikleri, onu açık ve kapalı konformasyonlarda sırasıyla SNAI1 ve SNUPN'ye bağlanmaya yönlendirir. CXCL12'nin alternatif konformasyonlarının araştırılması, bağlanma yüzeyi üzerindeki bir nokta mutasyonunun karmaşık bir yapı olarak CXCL12 homodimerizasyonunu inhibe edebileceğini ve işlevlerini değiştirebileceğini göstermektedir. PRISM, alt ağlarda protein yerleştirme amacıyla kullanıldı. PRISM'in temel kısıtlamaları uzun çalışma süresi ve sınırlı arayüz veritabanıdır. Bu sınırlamalar esas olarak çok zaman alan protein yapısı karşılaştırma işleminden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, bu süreci hızlandırmak için, protein yüzeyi ve arayüz yapılarının 1D tanımlayıcılarını oluşturmak için yeni bir yöntem önerilmektedir. Bu yöntem, protein tanımlayıcı vektörleri oluşturmak için fazlalık içermeyen küçük protein parçalarının bir kütüphanesini ve Geometrik karma tekniğini kullanır. Sonuçlara dayanarak, bu tanımlayıcı vektörler kullanılarak binlerce arayüz karşılaştırması saniyeler içinde yapılabilir. Çok benzer olmayan arayüzlerin %70-%80'i hızla filtrelenebilir ve diğer aday benzer arayüzler bir hizalama yöntemi ile karşılaştırılabilir.
The common practice in structural protein-protein interaction (PPI) networks is to investigate just one specific conformation for each protein. Yet it is not a comprehensive representation as it neglects the conformational changes of proteins which may lead to different protein interactions, functions, and downstream signaling. In this dissertation, a new representation is proposed for structural PPI networks which inspects the alternative conformations of proteins. This representation uses a method to get all available structures of proteins from protein data bank (PDB) and clusters them based on their sequence and structural similarities. Then, it investigates the alternative conformations of each protein. A large-scale study is done by creating breast cancer lung and brain metastasis sub-networks and equipping them with alternative conformations of the proteins. PPI network analyses showed novel genes and cellular pathways which play important roles in each sub-network. By examining alternative conformations of proteins, the docking results coverage increased from 54% to 76%. In addition, the effects of conformational changes on specific interactions are shown. The conformational changes of KPNB1 directs it to bind to SNAI1 and SNUPN in the open and close conformations, respectively. Exploring the alternative conformations of CXCL12 shows that a point mutation on the binding surface can inhibit CXCL12 homodimerization, as a complex structure, and alter its functions. PRISM is used for protein docking purposes in the sub-networks. The primary limitations of PRISM are its long running time and restricted interface database. These limitations derive mainly from the all-to-all protein surface and interface structure comparison process which is very time-consuming. So, to speed up this process, a new filtering method is proposed which creates 1D descriptors of protein structures to rapidly filter the dissimilar interface. This method uses a library of non-redundant small protein fragments and Geometric hashing technique to create the protein descriptor vectors. Based on the results, thousands of interface comparisons could be done in seconds using these descriptor vectors. 70%-80% of grossly dissimilar interfaces could be filtered rapidly and the remaining candidate similar interfaces would be compared by an alignment method.