Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
561650		Ailesel akdeniz ateşi tanısı ile izlenmekte olan çocuklarda CYP3A4, CYP2D6 ve MDR1 gen varyantlarının hastalık şiddeti ile ilişkisinin değerlendirilmesi / The evulation of the relationship between CYP3A4, CYP2D6, MRD1gene variants and disease severity in children with familial mediterraneanfever Yazar:BÜŞRA BİLİM TÜRKCAN Danışman: DOÇ. DR. ELİF ÇOMAK Yer Bilgisi: Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı Konu:Romatoloji = Rheumatology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases Dizin:Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Kolşisin = Colchicine ; Çocuklar = Children	Onaylandı Tıpta Uzmanlık Türkçe 2019 80 s.
En sık görülen Mendelian otoinflamatuar sendrom olan Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA), otozomal resesif kalıtılır ve MEditerranean FeVer (MEFV) gen mutasyonlarından kaynaklanır. AAA tedavisinde kullanılan temel ilaç kolşisindir. CYP3A4 ve CYP2D6 (CYP450 enzim ailesinden) ve bir transport proteini olan MDR1 kolşisin metabolizmasından sorumlu moleküllerdir. Bu araştırmada AAA tanılı çocuklarda CYP2D6, MDR1 ve CYP3A4 geninde yer alan değişiklikler ile klinik özellikler, kolşisin dozu ve tedavi direnci arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Kliniğimizde AAA tanısı ile takip edilen ve kolşisin kullanan 124 çocuk ve 60 sağlıklı çocuk araştırmaya dahil edilerek MDR1 c.3435C>T (rs1045642), CYP3A41b c.-392G>A (rs2740574), CYP2D6*4 c.1934G>A (rs3892097) ve CYP2D6*3 c.2637Adel (rs35742686) varyantları PCR yöntemi ile incelendi. Varyant dağılımına göre wild type, heterozigot ve mutant olarak gruplandı. Hastaların demografik, klinik özellikleri, almakta olduğu tedaviler ve dozları ile MEFV genotipleri değerlendirildi. Araştırmaya dahil edilen 124 çocuk hastanın 55'i kız (%44,4), 69'u erkek; yaş ortalaması 11,41±4,2 yıl; izlem süresi 56,5±52,9 ay idi. Kontrol grubunun yaş ortalaması [9,15±4,8 yıl (3-18 yıl)] ve cinsiyet dağılımı hasta grubu ile benzerdi. Hastaların %41,8'i Akdeniz bölgesinden köken almaktaydı. Hastaların çoğu (%69,4) ISSF'ye göre orta şiddette semptomlarla başvurmuştu. Hastaların 50'sinde (%40,3) homozigot, 47'sinde (%37,9) bileşik heterozigot, 27'sinde (%21,8) heterozigot MEFV gen mutasyonu vardı. En sık görülen MEFV mutasyonu M694V homozigot, 2. sıklıkta görülen ise M694V/R2020Q olarak bulundu. Kolşisin dirençli grupta en sık görülen MEFV mutasyonu ise M694V homozigot (%62,5) olarak saptandı. Tüm hastalar kolşisin tedavisi alıyordu. Hastaların 34'ü (%27,4) >1,2 mg/m2/gün kolşisin alırken hastalığı kontrol 50 altındaydı. Kolşisin direnci 16 hastada vardı (%12,9). Bu hastaların 5'i kolşisinin magnezyum içeren formunu kullanmaktaydı. Diğerlerinin ise 5'i kanakinumab tedavisi alıyordu. MDR1 varyant dağılımı hasta ve kontrol grubunda benzerdi, (p=0,838). Allel dağılımına bakıldığında ise hastaların %63,9'u, kontrol grubunun ise %70'i T alleline sahipti. MDR1 varyant ve allel dağılımı ile kolşisin direnci ilişkisi değerlendirildiğinde anlamlı bir ilişki bulunamadı. Kolşisin kullanım dozu ile ilişkiye bakıldığında ise TT varyantta %90 hastada kolşisin kullanım dozunun düşük (<1,2 mg/m2/gün) olduğu görüldü. Allel dağılımı ile doz ilişkisinde ise T allelde istatistiksel olarak anlamlı olacak oranda düşük dozda kolşisin kullanımı vardı (p=0,046). Bu sonuç ise literatürdeki çalışmalar göz önünde bulundurularak TT varyant P-glycoprotein pompa sentez azlığı ve bu nedenle kolşisinin kan seviyesinin daha yüksek olacağı ile ilişkilendirildi. ISSF değerlerine göre varyant dağılımlarına bakıldığında tedavi sonrası mutant gruptaki puan değerleri wild type hastalara göre anlamlı derecede yüksekti (p=0,016), bu sonuç literatürdeki çalışmalar da göz önünde bulundurularak kolşisin yanıtsızlığı ile ilişkilendirildi. CYP3A41b varyant dağılımına bakıldığında daha önceki çalışmalarla benzer şekilde, hasta ve kontrol grubunda sırasıyla %2,4 ve %3,3 oranlarında heterozigot değişiklik saptandı, her iki grupta da mutant değişikliğe rastlanmadı. Kolşisin direnci ve allel dağılımı ile varyant dağılımı karşılaştırıldığında G allelde %33 oranında kolşisin direnci var iken A allelde bu oran %13 idi. Kolşisin kullanım dozuna bakıldığında ise G allele sahip hastaların çoğu (%66) <1,2 mg/m2/gün dozda kolşisin kullanıyordu. Gruplar arasındaki dağılım istatistiksel olarak anlamlı değildi. CYP2D6*4 için hasta ve kontrol grubundaki hetetozigot ve mutant sıklığı sırasıyla önceki çalışmalarla benzer şekilde %33,6/%3,2 ve %21,6/%2,7 olarak bulundu. Kolşisin direnci ile allel ve varyant dağılımına bakıldığında A ve G allellerin kolşisin direnci ile direkt ilişkisi gösterilemedi. Kolşisin kullanım dozu ile varyant dağılımı ilişkisinde ise patolojik allelde (mutant), diğer varyantlara göre kolşisin kullanım dozunun (mg/kg/gün) istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük olduğu görüldü (p=0,011, p=0,033). Patolojik AA varyantının yavaş metabolizör olması nedeni ile daha yüksek kan kolşisin düzeyi sağlayacağı bu nedenle bu grupta daha düşük kolşisin dozunun tedavi yönetimi için yeterli olacağı sonucuna varıldı. CYP2D6*3 ise literatürle benzer şekilde tüm bireylerde wild type olarak bulundu, patolojik allel yoktu. Elde edilen veriler kolşisin metabolizmasında rol alan enzimleri kodlayan genlerde yer alan varyasyonların, hastalığı kontrol altına almak için gerekli olan kolşisin dozunu değiştirdiğini düşündürmektedir. Anahtar Kelimeler: AAA, kolşisin, genetik varyasyon
Familial Mediterranean Fever (FMF), the most common Mendelian autoinflammatory syndrome, is an autosomal recessive pattern of inheritance and results from Mediterranean Fever (MEFV) gene mutations. Colchicine is the principle treatment for FMF. CYP3A4 and CYP2D6 (members of CYP450 enzyme family) and MDR1, a transport protein, are responsible for the colchicine metabolism. In our study, we evaluated the relationship between changes in CYP2D6, MDR1 and CYP3A4 genes and clinical characteristics, colchicine dose and treatment resistance in children with FMF. A total of 124 children followed up with FMF diagnosis and using colchicine, and 60 healthy children were included in the study. MDR1 c.3435C>T (rs1045642), CYP3A41b c.-392G>A (rs2740574), CYP2D6*4 c.1934G>A (rs3892097) and CYP2D6*3 c.2637Adel (rs35742686) variants were analyzed by PCR method. Demographic characteristics, treatments, clinical data and MEFV genotypes of the patients were evaluated. Of the patients included in the study, 55 were female (44.4%) and 69 were male; the mean age was 11.41±4.2 years; The follow-up period was 56.5±52.9 months. The mean age of the control group was 9.15±4.8 years (3-18 years) and the gender distribution was similar to the patient group. Of the patients, 41.8% were of Mediterranean origin. Most of the patients (69.4%) were presented with moderate symptoms according to ISSF. Fifty (40.3%) patients had homozygous, 47 (37.9%) compound heterozygous and 27 (21.8%) heterozygous MEFV gene mutations. The most common MEFV mutation was M694V and the second most common mutation was M694V / R2020Q. The most common MEFV mutation in the colchicine resistant group was M694V homozygous (62.5%). All patients were on colchicine. Thirty-four patients (27.4%) were receiving colchicine at a dose of >1.2 mg/m2/day while the disease was under control. Colchicine 53 resistance was observed in 16 patients (12.9%). Five of these patients were on magnesium containing colchicine. Five of them were taking canakinumab. MDR1 variant distribution was similar in both groups (p = 0.838). When the allele distribution was examined, 63.9% of the patient group and 70% of the control group had T alleles. As MDR1 variant and allele distribution and colchicine resistance were evaluated, no significant relationship was found. When the relationship with colchicine dose was examined, colchicine dose was found to be lower in TT variant and T allele (p=0,046). This result was associated with the lack of TT variant P-glycoprotein pump synthesis and higher blood colchicine levels. When the variant distributions were evaluated according to ISSF values, the scores in the mutant group were significantly higher than those of the wild type patients (p = 0.016), and this result was associated with colchicine nonresponsiveness in the literature. When the CYP3A41b variant distribution was examined, similar to the previous studies, heterozygous changes were observed in 2.4% and 3.3% of the patient and control groups, respectively. Additionally, no mutant changes were detected in groups. The comparison of colchicine resistance and allele distribution were compared with variant distribution, there was 33% colchicine resistance in G allele and 13% in A allele. Regarding colchicine use, most of the patients with G allele (66%) were using colchicine at a dose of <1.2 mg/m2/day. The difference in the distribution between the groups was not statistically significant. For CYP2D6 * 4, the frequency of heterozygote and mutant genes in the patient and control groups was similar to previous studies with the values 33.6% / 3.2% and 21.6% / 2.7%, respectively. When the allele and variant distribution of colchicine resistance was examined, there was no direct relationship between colchicine resistance and A and G alleles. For the association between colchicine dose and variant distribution, the colchicine dose (mg/kg/day) was significantly lower in the pathological allele (mutant) compared to other variants (p = 0.011, p = 0.033). It was concluded that the pathological AA variant would provide a higher blood colchicine level as being a slow metabolizer. Thus, a lower dose of colchicine would be sufficient for treatment management in this group. For CYP2D6 * 3, similar with the studies in the literature, it was found to be wild type in all subjects, that is, there was no pathological allele gene. The data suggest that variations in genes encoding enzymes involved in colchicine metabolism alter the dose of colchicine required to control the disease. Key Words: FMF, colchicine, genetic variation