Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
355341		3'UTR alterations in connection with estrogen receptor-alpha in breast cancer / Meme kanserinde östrojen reseptör-alfa'ya bağlı 3'UTR değişimleri Yazar:MERVE ÖYKEN Danışman: DOÇ. DR. AYŞE ELİF ERSON BENSAN Yer Bilgisi: Orta Doğu Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Bölümü Konu:Biyoloji = Biology Dizin:	Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2014 128 s.
Alternatif poliadenilasyon (APA) farklı 3'UTR (transle olmayan bölge) uzunluklarına sahip farklı transkript izoformlar meydana getirir. Bu farklılıklar mRNA'nın hücre içindeki stabilitesini ve lokasyonunu değiştirebilir. 3'UTR değişimleri birçok hücresel durumda gözlemlenir. Örneğin, gelişim sırasında 3'UTR uzaması görülürken, proliferasyon sırasında kısalma gözlemlenmektedir. Kanser hücrelerinde de düzensiz bir APA söz konusudur. Birçok çalışmada yaygın olarak 3'UTR kısalması rapor edilmiştir. Meme kanseri hücrelerinde östrojen etkisiyle CDC6 geninde 3'UTR kısalması olduğunu daha önceki çalışmalarımızda göstermiştik. Bu çalışmada ise, östrojen reseptör (ER)-pozitif meme kanseri hastalarında ve hücre modellerindeki 3'UTR değişimlerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, halka açık mikroçip datasetleri prob-tabanlı mikroçip analiz aracı (APADetect) ile analiz edildi. Her bir transkriptin proksimal/distal poly(A) bölgesi oranlarının ortalamalarına bağlı olarak, kısa vs. uzun 3'UTR varlığının göstergesi olan kısa-uzun oranı (SLR) hesaplandı. Mikroçiplerin Anlamlılık Analizi (SAM) ile anlamlı olarak 3'UTR'si uzayan ya da kısalan genler belirlendi. Daha sonra, bu genler in siliko analize tabi tutuldu. Bu analizlerin sonucunda ER(+) meme kanseri hastalarında, normal meme örneklerine kıyasla, 3'UTR değişimleri saptandı. Fakat hastalığın nüks ettiği hastalarda, nüks etmeyenlere göre, herhangi bir değişim bulunmadı. ERα'nın direkt ve indirekt etkilerinin sonucu olarak, ERα transfekte edilmiş MDA-MB-231 hücre hattı modelinde ise daha karmaşık bir APA tablosu meydana geldi. Sonuçlarımız ERα'nın etki mekanizmalarında APA mekanizmalarının da dahil olduğunu önermektedir. ERα'nın düzenlediği transkripsiyon ve APA arasındaki muhtemel bağlantı tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Anahtar Kelimeler: Alternatif Poliadenilasyon, 3'UTR, Östrojen Reseptör, Meme Kanseri
Alternative polyadenylation (APA) generates transcript isoforms with different 3'UTR (untranslated region) lengths due to the position of poly(A) tail. This difference may alter the stability and location of mRNA isoforms in cell. APA has been observed in various cellular states. For example, preferential use of distal poly(A) sites and 3'UTR lengthening occurs during development. However, in proliferation, use of poly(A) sites result with 3'UTR shortening for a large group of genes. In cancer cells, APA seems to be deregulated based on few observations. Widespread 3'UTR shortening was reported in vaious cancers. For example, our group revealed 3'UTR shortening of CDC6 induced by estrogen in breast cancer cells. In this study, we aim to investigate the 3'UTR alterations in estrogen receptor (ER)-positive breast cancer patients and cell models. For this purpose, publicly available microarray datasets were analyzed by a probe-based microarray analysis tool (APADetect). Based on the means of proximal to distal poly(A) site ratios of individual transcripts, the SLR (short-long ratio) was calculated as an indication of short vs. long 3'UTR abundance. Significance Analysis of Microarrays (SAM) determined significant genes that had 3'UTR shortened or lengthened genes. These genes were further analyzed in silico to reveal 3'UTR alterations in ER(+) breast cancer patients compared to normal breast samples. Interestingly, we did not detect APA based changes in patients in connection with relapse information. Further studies of APA in an ERα transfected MDA-MB-231 cell line model revealed a complicated picture of APA possibly as a consequence of direct and indirect effects of ERα. Our results suggest involvement of APA mechanisms in ERα action mechanisms. Possible link between ERα regulated transcription and APA remains to be elucidated. Keywords: Alternative Polyadenylation, 3'UTR, Estrogen Receptor, Breast Cancer