Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
332882		A theoretical study on Rh(I) catalyzed enantioselective conjugate addition reactions of fluoroalkylated olefins / Floroalkilli olefinlerin Rh katalizörlü enantiyoseçici konjuge katılma tepkimeleri üzerine hesapsal bir çalışma Yazar:ZEYNEP PINAR HAŞLAK Danışman: DOÇ. DR. NURCAN TÜZÜN Yer Bilgisi: İstanbul Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı Konu:Kimya = Chemistry Dizin:Enansiyoseçici sentez = Enantioselective synthesis ; Yoğunluk fonksiyonu teorisi = Density function theory	Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2013 81 s.
Son yıllarda, katalitik asimetrik sentez farmasötik, ilaç ve ziraat alanlarında dikkat çekmiş ve uygulama kolaylıkları bulmuştur. Özellikle optikçe aktif floroalkilli bileşiklerin enantiyoseçici sentezine olan talep artmaktadır. BİNAP gibi kiral bir ligand ve geçiş metali kullanmak ürünlerin sentezini tepkime aktivasyon bariyerini düşürerek kolaylaştırmaktadır.BİNAP ligandının üst kısımları naftil grupları tarafından kapatılmıştır ve bu sayede kendi etrafındaki rotasyonu sınırlıdır. Katalizörün esnek olmayan yapısı ürünlerin enantiyoseçiciliğini belirlemede anahtar rol oynar. Enantiyoseçiliği açıklamak için pek çok yöntem denenmiş olsa da, steryoseçiciliğin kökeni ve tepkime mekanizmasının aydınlatılması bu alanda yapılan araştırmaların en önemli konularıdır. Bu çalışmada, bir seri aril ve alken grubunun floroalkilli olefinlere rodyum katalizörü varlığında konjuge katılma tepkimelerinde gözlenen enantiyoseçicilik farkları ve tepkimenin mekanizması kuantum mekaniksel metotlarla incelenmiştir.Konno ve çalışma arkadaşlarının yürüttüğü tepkime 4:1 toluen:su çözücüsünde gerçekleşmiştir. İdeal şartlar 1,2'e denk fenilboronik asidi %5 mol [Rh(C8H12)2]BF4 ve %6 mol (S) BİNAP ile tepkimeye sokarak belirlenmiştir. Belirlenen şartlar altında çeşitli boronik asitlerin tepkimeleri incelenmiştir. Deneysel çalışmada para-klorobenzen substitüye boronik asit mükemmel verim ve mükemmel enantiyoseçicilik vermiştir. Ancak orto-klorobenzen substitüyesi çok düşük miktarda ürün vermiştir. Ayrıca, tiyofen substitüyesi iyi verim ile mükemmel enantiyoseçicilik verirken, stiren substitüyesi iyi enantiyoseçicilik sağlayamamıştır.İlk olarak, (S) BİNAP üzerindeki fenil ve naftil halkalarının etkisini anlamak için model bir mekanizma tasarlanmıştır. Böylece bu hesapların gerçekleştirilmesi için gerekli olan zamanın azaltılması için etkili modeller araştırılmıştır. İkinci aşamada, deneyciler tarafından önerilen iki basamaklı mekanizma katalizörün bütünü ile takip edilmiştir. Bu amaçla B3LYP fonksiyoneli kullanılarak 3-21G* ve 6-31G* bazları ile Gaussian 09 programı kullanılarak YFT hesaplamaları gerçekleştirilmiştir. Yoğunluk Fonksiyoneli metotları geçiş metallerinin katalizör olarak kullanıldığı tepkimelerde gözlemlenen enantiyoseçicilikler ile birlikte mekanizmaları anlamada sıklıkla kullanılır. Çözücü etkisini açıklamak için tek nokta hesaplamaları farklı teorik seviyelerde gerçekleştirilmiştir. Hesaplamalarda, deneysel olarak görülen enantiyoseçicilik desteklenmektedir. Bu tepkimelerde hem kinetik hem de termodinamik parametrelerin önemli olduğu görülmektedir. Ürün dağılımını, hem komplekslerin termodinamik kararlılıkları, hem de komplekslerin tepkime verme kolaylıkları etkilemektedir.Tepkime için önerilen mekanizma olefin substitüyesinin Z izomerinin E izomerine dönüşmesiyle başlar. Sonraki basamakta aril boronik asidin aril grubu ile hidroksorodyum kompleksinin hidrokso grubu yer değiştirerek arilrodyum yapısını oluşturur. (S) BİNAP'a koordine olan arilrodyum yapısına E izomeri sterik etkilerin daha az görüldüğü taraftan yaklaşır. Arilrodyum yapısı ile olefin arasında ?? koordinasyonu oluşur. Aril grubunun ? -karbon atomuna bağlanması ve suyun hidrolizi ile ürün ve (S)BİNAP-hidroksorodyum yapısı oluşur.Literatürde BİNAP gibi geniş ligandlar sisteme enantiyoseçicilik katmak için sıklıkla kullanılmıştır. Çoğu durumda, bu seçiciliğin BİNAP üzerindeki kalabalık naftil ve fenil gruplarından kaynaklandığı yorumlanır. 3 boyutlu yapısı substitüyenin yaklaşım yönünü sınırlar. Bu bağlamda BİNAP enantiyoseçici sentezler için mükemmel bir liganddır. Bu çalışmanın bir parçası olarak (S) BİNAP üzerindeki naftil ve fenil gruplarının rolleri tartışılmıştır.İlk model sistem olarak (S) BİNAP üzerindeki fenil grupları yerine hidrojen atomları yerleştirilmiştir. Karşılaştıma yapabilmek için modifiye edilmiş katalizör ile para- ve orto-klorobenzen boronik asit tepkimeleri modellenmiştir. Ayrıca substratların hem E ve hem de Z izomerleri incelenmiştir. Ürün olarak elde edilmesi beklenen R ve S enantiyomerleri için mekanizmada saptanan enantiyoseçiciliğin belirlendiği basamaktaki enerji farkları kalitatif olarak incelenmiştir. Tepkime ortamına eklenen Z izomerinin E izomerine dönüştüğü Konno tarafından deneysel olarak gösterilmiştir. Bu çalışmada da Z izomeri ve E izomeri ile modellenen mekanizmanın aktivasyon bariyerleri karşılaştırıldığında E izomerinin daha düşük enerjili olduğu ve deneyle uyumlu olduğu görülmüştür. para- ve orto- klorobenzen durumlarının her ikisinde de R ürün formasyonu S'e göre tercih edilmiş olup, deneyde gözlemlenen orto- ürün veriminin çok az olması durumu yüksek enerji bariyeri ile gösterilmiştir.Benzer durumlar (S) BİNAP üzerindeki fenil gruplarının metil grupları ile yer değiştirildiği ikinci model sistemde de görülmüştür. Naftil grupların hidrojen ile değiştirildiği üçüncü model sistemde, R vs S seçiciliği değişmiştir ve sonuçlar deneyle uyumlu değildir. Elde edilen sonuçlara göre BİNAP üzerindeki naftil grupları enantiyoseçiciliği belirlemede önemli rol oynamaktadır.Elektrostatik özellikler moleküllerin konformasyonel davranışlarında önemli rol oynar. Z ve E substitüyeleri tek başlarına incelendiğinde Z izomerinde birbirine yakın duran oksijen ve flor atomları istenmeyen elektrosatik etkiler yaratmış ve E izomerine dönüşümü mümkün kılmıştır. Bu aşamadan sonra tüm mekanizmalar E substitüyesi ile modellenmiştir.Tüm başlangıç, geçiş ve ara yapıları bağ uzunlukları, atom yükleri ve atom-atom etkileşimleri açısından incelenmiştir. Aktivasyon bariyerleri karşılaştırılmış ve deneyle uyumluluğu sorgulanmıştır. Optimizasyondan elde edilen geometrilere gaz fazında çeşitli fonksiyoneller ve baz setleri ile 'tek nokta' hesabı uygulanmış, enerjileri karşılaştırılmıştır. Her durumda orto- ürün oluşumu para- ürün oluşumundan daha yüksek enerjiye sahiptir.M06L ve M062X fonksiyonelleri bir reaksiyonun kinetik parametrelerinin hesaplanmasında çok iyi olsa da, bu sistemde deneysel sonuçları elde etmede başarılı olamamıştır. M062X/6-311+G**//B3LYP/6-31G* seviyesindeki hesaplar R seçiciliği göstermiş olsa da, orto-klorobenzen ve tiyofen ürünlerinin bariyerleri birbirine çok yakın çıkmıştır. M06L/6-311+G**//B3LYP/6-31G* sonuçlarına göre ise para- durumunda R seçiciliği gözlemlenememiştir.Çözücünün tepkimeye etkisini incelemek için çözücü hesapları yapılmıştır. Deney 4:1 toluen:su ortamında gerçekleşmiştir. Bu karışımın dipol momentini belirlemek için 4:1 değerine sadık kalarak ortalama bir değer hesaplanmıştır. Bulunan bu değer (17,92) 1-butanolün dipol momentine çok yakındır. Su, toluen ve 1-butanol çözücü hesaplarında kullanılmış, sonuçlar karşılaştırılmıştır.B3LYP/6-311++G** seviyesinde hesaplanan elektronik enerji sonuçları ile deneysel eğilim tüm modellenen setlerde elde edilmiştir. Ancak gaz fazından elde edilen termal düzeltmeler eklendiğinde bu metodoloji 1-butanol ve suda başarısız olmuştur. M062X fonksiyoneli gaz fazında deneysel eğilimi yakalayamamış olsa da, çözücü içinde 6-31+G* ve 6-311++G** baz setleriyle eğilimi yakalamıştır. Bariyerler ele alındığında, tüm baz setlerinde aktivasyon enerjileri aynı bulunmuştur. Bu veriye göre, baz setinin bağıl eğilimlerde etkisi yoktur. BMK fonksiyoneli ile elektronik enerjiler deneyle uyumlu çıkmıştır ancak termal düzeltmeler enantiyoseçicilik eğilimini tiyofende tersine çevirmiştir.Tüm durumlarda orto-klorobenzen ürün oluşumu diğer ürünlerin oluşumuna göre daha yüksek bariyere sahiptir. Gaz fazında olduğu gibi tiyofen ürün oluşumu bazı hesaplarda deneyle uyumlu değildir. Bu durum, tiyofendeki kükürt atomunun kuantum mekaniksel modellemelerde hesaplama zorluğundan kaynaklanıyor olabilir.Kıyaslama çalışmaları göstermektedir ki gaz fazında B3LYP/6-31G* hesapları deneyle uyumludur. Çözücü düzeltmesi yapıldığında tüm fonksiyonel ve baz setleri başarılı sonuçlar vermiştir.Bu çalışma ile floroalkilli olefinlere rodyum katalizörü varlığında konjuge katılma tepkimesi çeşitli aril ve alkil grupları ile modellenmiş, tepkime mekanizması kuantum mekaniksel hesaplamalarla açıklanmış ve deneysel olarak sübstitüyeye bağlı olarak gözlemlenmiş olan enantiyoseçicilik incelenmiş ve nedenleri ortaya konulmuştur.
Catalytic asymmetric synthesis has gained great interest and practical usefulness in pharmaceutical, medicinal and agricultural fields. Among them, enantioselective synthesis of optically active fluoroalkylated compounds have an icreasing demand. Utilization of a chiral ligand like BINAP and a transition metal facilitates the synthesis of products by lowering the activation barrier.Upper parts of the BINAP are sterically hindered by the naphtyl groups which limit its rotation. The rigid structure of the catalyst plays a key role in determining the enantioselectivity of products. Although there are many attempts to clarify the enantioselectivity, origin of the stereoselectivity and the reaction mechanism are important subjects of research.In this study, the reaction mechanism and enantioselectivity differences observed in the rhodium catalyzed conjugate addition reactions of a series of aryl and alkene groups to fluoroalkylated olefin has been explored by quantum mechanical methods. Reaction of the various aryl boronic acids gives different yields and enantioselectivities. In the reaction conducted by Konno et al, which was carried out in 4:1 toluene:water environment, the optimum conditions were determined as by reacting 1.2 equivalent of phenylboronic acid with 5 mol % of [Rh(C8H12)2]BF4 and 6 mol % of (S) BINAP. Next, under the optimum condition the reactions of various arylboronic acids were subjected to investigation. para-chlorobenzene substituent gave excellent yield with excellent enantiomeric excess, whereas ortho-chlorobenzene substituent gave very little product. Besides, thiophene substituent gave excellent enantiomeric excess with good yield. On the other hand, styrene substituent was unsuccesful to give good enantiomeric excess.Firstly, a model mechanism has been devised in order to understand the effect of phenyl and naphtyl rings present on (S) BINAP. Thus, effective models are saught in order to decrease the computational times required in these calculations. In the second step, the whole system is studied where two steps reaction mechanism, proposed by experimentalists, have been followed. For this purpose, DFT calculations have been performed with the B3LYP functional with the 3-21G* and 6-31G* basis sets, utilizing Gaussian 09 program package. Density Functional methods are highly utilized in understanding the mechanisms along with regioselectivities and/or enantioselectivities observed in real transition metal catalyzed reaction systems. To account on the effect of solvent, single point calculations have been performed with various levels of theories. The calculations in this study have reproduced the experimental regioselectivity and allowed us to account on the effects employed in this study. Both thermodynamic and kinetic parameters appeared to be important in these reactions. The thermodynamic stability of the complexes and the relative ease of the complex to undergo reaction determines the product distribution.The proposed mechanism for the reaction begins with the isomerization of the olefin substrate from Z to E isomer. Following step involves transmetallation of aryl boronic acid to hydroxorhodium complex giving an aryl rhodium species. Then E substrate approaches to the aryl-rhodium complex which is coordinated to (S) BINAP from the face which presents less steric hindrance, then a ?-coordination occurs between the substrate and the aryl-rhodium species. Following the attack of aryl group to the ß-carbon, the product and the (S) BINAP-hydroxorhodium species are generated by the hydrolysis of water. Then the catalytic cycle is regenerated.All starting structures, transition states and intermediates have been investigated by means of bond distances, atomic charges and atom-atom interactions. Activation barriers have been compared and their coherence with the experimental observation was examined. Single point calculations at various levels of theories have been performed to the geometries obtained from the optimization.