Tez No	İndirme	Tez Künye	Durumu
655652		Mineralocorticoid and glucocorticoid receptors as novel targets in breast and liver cancer therapies / Meme ve karaciğer kanserlerinde özgün hedefler olarak mineralokortikoid ve glukokortikoid reseptörlerinin incelenmesi Yazar:DAMLA GÜNEŞ Danışman: DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI Yer Bilgisi: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi / Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı Konu:Biyoloji = Biology Dizin:Antipsikotik ilaçlar = Antipsychotic agents ; Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Hücresel yolaklar = Cellular pathways ; Karaciğer neoplazmları = Liver neoplasms ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Mineralokortikoidler = Mineralocorticoids ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Reseptörler = Receptors ; Sorafenib = Sorafenib ; İlaç kombinasyonları = Drug combinations	Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2021 201 s.
Hücresel sinyal yolakları hücre içi ve hücreler arası sinyallerle yönetilen kompleks yapılardır. Kanser tedavileri çoğunlukla bu karmaşık ve iletişim halindeki yolaklar tarafından alternatif yaşam yolaklarının aktifleşmesi sebebiyle etkilerini kaybeder. Bu sebeple sinyal yolakları arasındaki ilişkileri deşifre etmek yeni tedaviler geliştirmek ve işaretçiler bulmak açısından önemlidir. Bu tez kapsamında yakın ilişkili olan iki adet steroid hormon reseptörü mineralocortikoid (MR) ve glucocortikoid (GR) reseptörleri meme kanseri ve karaciğer kanseri hücrelerinde incelenmiştir. Meme kanseri kapsamında östrojene duyarlı ve MR ifade eden T47D hücresi Östrojen reseptörü (ER) ve MR reseptörleri arasındaki olası iletişimi anlamak açısından kullanılmıştır. Bu amaçla hücreler ER ligandı östrojen ve/veya MR-GR ligandı aldosteron uygulamasına tabi tutulmuş ve MR, ER ve GR tarafından etkilenen genler mRNA ve protein seviyesinde incelenmiştir. Ayrıca hücre canlılığına olan etkilerde incelemelere dahil edilmiştir. Bulgularımız östrojen ve aldosteron sinyal yolaklarının iletişiminin progesteron reseptörü seviyesinde gerçekleşebildiğini ve ek olarak hücre canlılığı üzerinde de etkili olduğunu göstermiştir. Karaciğer kanseri hücrelerinde bu reseptörler özgün ilaç tedavisi hedefi olarak incelenmiştir. Karaciğer kanseri alt türü olan hepatocellüler karsinom (HCC) yüksek ölüm oranı ve kısıtlı tedavi olanakları nedeniyle kritiktir. HCC'ye karşı bilinen ilaçlardan birisi kısıtlı bir etkiye sahip olan Sorafenib (SFB) dir. SFB'nin etkisini arttırabilmek ve yolak iletişimlerinden kaynaklı kısıtlamaları aşmak amacıyla birden fazla yolağı hedef alan ilaç kombinasyonları literatürde denenmektedir. Laboratuvarımızda daha önce özgün olarak SFB ilacı yeniden işlevlendirilmiş TFP ilacıyla beraber karaciğer kanseri hücre hatlarına uygulanmıştır. Hücresel canlılık sinerjik olarak Hep3B hücre hattında düşerken Skhep1 hücre hattında tam tersi antagonisttik bir etki görülmüştür. Bu çalışma kapsamında SFB-TFP kombinasyonunun etki mekanizması bu iki hücre hattında karşılaştırılmalı olarak protein seviyesinde incelenmiştir. Bu kapsamda apoptoz, hücre döngüsü, PI3K/AKT/mTOR ve MAPK sinyal yolaklarına ek olarak GR ve MR özgün ilaç hedefleri olarak incelenmiştir. Çalışmalar kapsamında kombine ilaç etkisi mekanizmasına dair ipuçları yakalanmıştır.
Cell signaling is a complex phenomenon and is maintained through intertwined signal transmissions within and in-between the cells. Anti-cancer therapies are often challenged by this fact due to crosstalk-associated activation of alternative survival routes. Hence, development of new treatment strategies and identification of novel prognostic markers depends on in-depth knowledge on cell signaling routes altered in cancer and possible crosstalk paths. Herein, mineralocorticoid receptor (MR) and glucocorticoid receptor (GR) signaling, two closely related members of steroid receptor hormone family, and their possible crosstalk were studied across breast and liver cancer cell lines. In breast cancer cell lines, estrogen responsive and MR expressing T47D was used in order to study possible crosstalk among Estrogen receptor (ER) and MR. MR-GR ligand aldosterone (ALDO) and ER ligand estrogen (E2) administered to breast cancer cells alone and in combination and, MR, ER and GR and their downstream signaling members were studied employing qRT-PCR and Western blot assays. Furthermore, ALDO, E2, ALDO-E2 hormone administrations were also used for cell viability assessments. Our results implied possible interactions of ALDO-E2 signaling at the level of cell viability, and at mRNA levels of progesterone receptor. In liver cancer cell lines, MR and GR was investigated as targets of a novel treatment. Liver cancer subtype hepatocellular carcinoma (HCC) has high mortality rate with limited treatment options. Multi-kinase inhibitor Sorafenib (SFB) with mild effectivity is most known systemic therapy against HCC. To potentiate the effectiveness of SFB and overcome to the crosstalk associated limitations, combinatorial drug treatment approach targeting multiple signaling modalities has been adopted in literature. Previously in our lab, SFB was combined with repurposed anti-psychotic drug TFP as a novel combinatorial treatment against hepatocellular carcinoma (HCC) and liver cancer cell lines. Cellular viability was synergistically reduced by SFB-TFP in HCC cell line Hep3B, while antagonistic effects on viability in SkHep1 was apparent. Herein, two liver cancer cell lines Hep3B and SkHep1, were used in comparison to unravel mechanism of action of SFB-TFP combination at the protein level. Apoptosis, cell cycle, PI3K/AKT/mTOR and MAPK pathways were investigated in addition to MR and GR. Our results revealed several markers indicating success of drug combinations and targeted pathways at protein level which needs to be pursued further.